Olio d'oliva, acidi grassi monoinsaturi ed ossidazione delle LDL

Autori: Prof. Gerd Assmann e Prof. Ursel Wahrburg
Institute of Arteriosclerosis Research, Università di Münster, Germania
Edizione Italiana a cura di Hill & Knowlton/Eurosciences Communication con la collaborazione del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università "Federico II", Napoli

1. Introduzione

Un'elevata concentrazione di colesterolo LDL nel plasma è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo dell'aterosclerosi. Tuttavia i meccanismi precisi in base ai quali le LDL provocano l'aterosclerosi e cioè le fasi intercorrenti tra l'infiltrazione di LDL nella parete arteriosa e la formazione di una lesione aterosclerotica, non sono del tutto note. Esistono sempre più riscontri circa il fatto che le LDL debbono subire una qualche trasformazione prima di diventare patogene ed i dati provenienti dagli studi biochimici e sugli animali confermano fortemente l'ipotesi che le modificazioni subite dalle LDL durante il processo di ossidazione svolgono un ruolo cruciale e causale nell'aterogenesi. La sensibilità delle LDL all'ossidazione è determinata da molti fattori endogeni ed esogeni. Tra questi ultimi, i fattori nutrizionali rivestono un'importanza straordinaria, in particolare i tipi di acidi grassi presenti nella dieta e le vitamine antiossidanti. Il presente documento illustra l'ipotesi ossidativa dell'aterosclerosi ed il ruolo che la qualità dei grassi alimentari potrebbe svolgere nel modulare tale processo.

2. Il ruolo dell'ossidazione delle LDL nell'aterogenesi

Secondo la cosiddetta ipotesi dell'ossidazione, una delle fasi iniziali dell'aterogenesi è la modificazione ossidativa delle LDL e la captazione delle particelle lipoproteiche modificate da parte dei macrofagi i quali, a loro volta, si caricano di lipidi e vanno a formare le cosiddette cellule schiumose1, ricche di colesterolo. L'accumulo di cellule schiumose sulla parete arteriosa è il primo segno visibile dell'aterosclerosi e viene denominato stria adiposa2. Benché l'importanza dell'ipotesi ossidativa non sia stata completamente stabilita, negli ultimi dieci anni si sono raccolti molti dati a sostegno di tale tesi. Si è mostrato che le LDL sono in grado di ossidarsi in vivo3, si sono scoperti nell'uomo autoanticorpi diretti contro le LDL ossidate4, le LDL estratte da lesioni aterosclerotiche umane mostrano molte delle proprietà fisiche, chimiche e biologiche delle LDL ossidate in vitro 5. Inoltre, si è mostrato che il grado di sensibilità delle LDL all'ossidazione è correlato all'entità dell'aterosclerosi6, ma senza dipendenza.
È noto che il processo di ossidazione delle LDL può essere innescato in vitro incubando particelle isolate di LDL con cellule (macrofagi, linfociti, cellule della muscolatura liscia o cellule endoteliali), ioni metallici (rame o ferro), enzimi, radicali dell'ossigeno o luce ultravioletta7-9, ma i meccanismi che regolano l'ossidazione delle LDL in vivo sono molto meno noti. È dimostrato che le LDL sono protette dall'ossidazione nel plasma da sostanze antiossidative idrosolubili quali l'acido ascorbico, l'acido ureico o la bilirubina. È quindi probabile che la maggior parte delle modificazioni ossidative delle LDL avviene sulla parete arteriosa, dove le LDL risultano ampiamente isolate dagli antiossidanti plasmatici. Dati recenti suggeriscono che gli ioni metallici (rame o ferro) e gli enzimi mieloperossidasi e lipossigenasi svolgano ruoli di primo piano nella modificazione delle LDL10.
Se le LDL vengono esposte a condizioni pro-ossidative, perdono i loro antiossidanti. L'ossidazione degli acidi grassi poliinsaturi (PUFA) delle LDL in idroperossidi lipidici inizia proprio quando la maggior parte delle difese antiossidanti è ormai persa. La decomposizione dei PUFA porta a numerose ulteriori modificazioni della particella LDL come, ad esempio, l'ossidazione del colesterolo o le modificazioni della componente apo-B7; 11 che determinano due effetti importanti. In primo luogo vengono generate molecole ad alto potenziale biologico comprendenti sostanze chemiotattiche per i monociti ed i linfociti, citotossiche o in grado di alterare direttamente l'espressione genica delle cellule delle pareti arteriose (Tabella 1). In secondo luogo, le modificazioni dell'apo-B portano a mutamenti nella specificità del recettore per la particella LDL ed aumentano la sua affinità per i cosiddetti recettori spazzini.
Le LDL inalterate si legano principalmente al recettore per le LDL. Poiché la presenza dei recettori per le LDL sulle cellule è regolata dal contenuto intracellulare di colesterolo libero, le cellule possono captare solo quantitativi limitati di LDL da tali recettori. D'altra parte, i recettori spazzini, una famiglia di proteine eterogenee dal punto di vista strutturale, che si trovano sulla superficie delle cellule endoteliali, dei monociti e dei macrofagi12, non sono regolate mediante feedback dal contenuto intracellulare di colesterolo. Mediante i recettori spazzini, le cellule possono captare le LDL in modo non regolato ed accumulare enormi quantitativi di colesterolo e suoi esteri. Poiché tali caratteristiche delle LDL modificate promuovono l'aterosclerosi, la preoccupazione di ridurre al minimo la sensibilità delle LDL all'ossidazione dovrebbe essere costante.

3. L'olio di oliva ed i processi ossidativi

È indubbio che la nutrizione svolge un ruolo importante nell'ossidabilità delle LDL. In particolare, la qualità dei grassi ed il contenuto di componenti antiossidative nella dieta influisce sulla sensibilità delle LDL e delle cellule ai danni derivanti dall'ossidazione. Esistono numerose vie potenziali attraverso le quali gli acidi grassi alimentari possono modulare l'aterogenicità delle LDL. Innanzitutto, la quantità e la composizione dei grassi alimentari influisce sui quantitativi di particelle LDL presenti sulla parete arteriosa. La sostituzione degli acidi grassi saturi presenti nella dieta con i MUFA od i PUFA abbassa i livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL (per i dettagli consultare il Fact Sheet "Olio d'oliva, fattori di rischio cardiovascolare e coronaropatia"). Gli acidi grassi alimentari possono influenzare direttamente la sensibilità delle LDL all'ossidazione, modificando la composizione degli acidi grassi presenti nelle stesse. Inoltre, possono modificare la composizione degli acidi grassi presenti nelle cellule della parete arteriosa, alterando così la loro attività pro-ossidante e la loro risposta agli stress ossidativi11;9.
Grazie al suo elevato contenuto di MUFA, l'olio d'oliva sembra avere proprietà protettive rispetto all'ossidazione delle LDL. Inoltre l'olio d'oliva può dare una protezione supplementare in quanto fornisce alle LDL potenti antiossidanti, quali la Vitamina E ed i composti polifenolici. Questi effetti protettivi degli antiossidanti verranno descritti dettagliatamente in un documento successivo, dal titolo "Costituenti antiossidativi dell'olio di oliva ed ossidazione delle LDL".

3.1 Effetti degli acidi grassi alimentari derivanti dall'olio d'oliva sull'ossidazione delle LDL

Numerosi ricercatori hanno messo a confronto l'influenza che i MUFA ed i PUFA presenti nella dieta esercitano sull'ossidazione delle LDL. Si è potuto in primo luogo dimostrare nei conigli che le particelle LDL ricche di oleato sono notevolmente resistenti alle modificazioni ossidative15.
Uno dei primi studi che ha preso in esame tale questione negli esseri umani è stato condotto da Reaven e coll.16 che hanno sottoposto i partecipanti allo studio a diete liquide molto grasse con un contenuto di MUFA pari a circa l'80 % o di PUFA di circa il 60 % degli acidi grassi totali. Dopo tali diete, estremamente ricche di MUFA (derivati da olio di girasole altamente oleico) o di PUFA (derivati da olio di girasole), la composizione degli acidi grassi, presenti nelle particelle isolate di LDL, rifletteva la composizione degli acidi grassi della dieta e la distribuzione degli acidi grassi era similare nelle diverse frazioni lipidiche della particella LDL. Il contenuto di acido linoleico (C18:2) delle LDL era fortemente correlato al tasso ed all'entità dell'ossidazione, mentre il quantitativo di acido oleico (C18:1), presente nelle particelle LDL, era inversamente correlato all'entità dell'ossidazione.
Numerosi altri studi sono stati condotti con diete solide su soggetti sani17-23, pazienti iperlipidemici24; 25 e diabetici26. Tali studi mostrano costantemente che le diete ricche di MUFA rendono le LDL più resistenti alle modificazioni ossidative, se paragonate alle diete ricche di PUFA. Per esempio, Bonanome e coll.17 hanno paragonato una dieta arricchita di olio di colza (45 % di grassi, 5 % di MUFA, 30 % di PUFA) ad una dieta ricca di olio d'oliva (45% di grassi, 30 % di MUFA e 5% PUFA) in 12 soggetti sani. Anche in questo, caso il tasso di ossidazione delle LDL durante la dieta PUFA era superiore rispetto a quello registrato con la dieta ricca di MUFA.
Benché tali risultati siano privi di ambiguità, rimangono ancora aperte numerose questioni. In base agli studi sinora condotti, non è chiaro se è solo la diminuzione dell'acido linoleico facilmente ossidabile presente nelle LDL ad essere responsabile della ridotta perossidazione lipidica dopo una dieta ricca di MUFA o se tale diminuzione è dovuta alle proprietà antiossidanti dirette dell'acido oleico. Oppure, i due meccanismi sono entrambi coinvolti nel calo di sensibilità delle LDL all'ossidazione? I PUFA aumentano l'ossidazione delle LDL o i MUFA la diminuiscono?
Finora esistono solo due studi che trattano di tali aspetti: Aviram ed Eias27 hanno messo a confronto gli effetti che un'integrazione di olio d'oliva (50g/die) ha sulla dieta di base (30 % di grassi, 50 % di carboidrati). Si è potuto dimostrare che le LDL ottenute dopo una o due settimane di dieta ricca di olio d'oliva erano meno sensibili all'ossidazione e presentavano una minor captazione cellulare da parte dei macrofagi. Si può così suggerire che l'integrazione con i MUFA può dare luogo ad un'indiscutibile diminuzione della sensibilità delle LDL all'ossidazione. Berry e coll.28 hanno confermato tali risultati nel loro studio in cui hanno messo a confronto una dieta ricca di MUFA (17 % di energia, grassi totali: 33 % di energia) con una dieta ricca di carboidrati (65 % di energia; MUFA: 7 %), mantenendo il contenuto di PUFA costante in entrambe le diete. La dieta ricca di MUFA ha portato ad una riduzione significativa della sensibilità delle LDL agli stress ossidativi. Tali dati confermano il concetto che le diete ricche di acido oleico possono ridurre l'ossidazione delle LDL sia grazie alle intrinseche proprietà antiossidanti dei MUFA sia alla riduzione del contenuto di acido linoleico nelle LDL11.

3.2 Effetti degli acidi grassi alimentari sull'attività pro-ossidante delle cellule e sulla loro sensibilità agli stress ossidativi

Gli acidi grassi alimentari possono anche avere effetti sull'attività pro-ossidante delle cellule. Numerosi ricercatori hanno dimostrato come l'integrazione alimentare con vari tipi di acidi grassi porti a modifiche della composizione degli acidi grassi presenti sulla membrana dei monociti e che ciò influenza la produzione di radicali dell'ossigeno, in particolare dell'anione superossido nei monociti e nei macrofagi. La produzione dell'anione superossido da parte di tali cellule contribuisce indubbiamente all'ossidazione delle LDL. Confrontando gli effetti dell'integrazione alimentare con i MUFA, gli n-3- o gli n-6-PUFA sulla generazione dell'anione superossido si è riscontrata una riduzione della produzione di superossido solo dopo l'integrazione con gli acidi grassi n-3, mentre i monociti derivanti dai gruppi sottoposti all'integrazione con i MUFA o gli n-6-PUFA non hanno mostrato modifiche o hanno incrementato i livelli di anione superossido29. Il meccanismo grazie al quale gli acidi grassi n-3 possono ridurre i radicali dell'ossigeno non è noto e altri studi non sono stati in grado di confermare tali effetti. Sono necessarie ulteriori indagini per valutare esattamente il ruolo dei diversi acidi grassi sull'attività pro-ossidante delle cellule11.
Inoltre, gli acidi grassi alimentari possono influire sulla sensibilità delle cellule agli stress ossidativi probabilmente anche cambiando la composizione degli acidi grassi presenti sulla membrana cellulare. Le cellule arricchite con i MUFA si sono mostrate meno sensibili ai danni derivanti dall'ossidazione, mentre gli n-6 PUFA hanno fatto aumentare tale sensibilità. I danni ossidativi delle cellule della parete arteriosa possono favorire l'aggravamento delle lesioni aterosclerotiche. Per esempio, le lesioni alle cellule endoteliali indotte dall'ossidazione possono aumentare le probabilità di rottura della placca e la formazione di trombi11. In aggiunta, i MUFA alimentari provenienti dall'olio d'oliva hanno mostrato di essere in grado di proteggere, nei ratti, le membrane dei mitocondri delle cellule cardiache dai danni perossidativi correlati all'invecchiamento30.

3.3 L'impatto dell'olio di oliva sull'aterogenicità delle LDL ossidate

Come sopra descritto, le LDL modificate in seguito ad ossidazione sono portatrici di proprietà aterogene. Tsimikas e coll.23 hanno studiato l'effetto dei MUFA e dei PUFA, presenti nella dieta, sulla capacità delle LDL debolmente ossidate di indurre l'adesione e la chemiotassi dei monociti. Essi hanno scoperto una correlazione inversa tra il contenuto di acido oleico delle LDL e la stimolazione dell'adesione e della chemiotassi dei monociti ed una correlazione positiva tra il contenuto di acido linoleico delle LDL e tali parametri. Il che suggerisce come un quantitativo maggiore di acido oleico nelle LDL non solo rende le particelle LDL meno ossidabili, ma riduce altresì la loro attività biologica nei confronti dei processi aterosclerotici. Risultati similari per quanto riguarda l'adesione dei monociti sono stati riportati da Mata e coll.19.

4. Riassunto e conclusioni

Esistono ampi riscontri sul ruolo cruciale e causale che le modificazioni delle LDL svolgono nella patogenesi dell'aterosclerosi. L'ossidazione delle LDL inizia con la perossidazione dei PUFA nella particella LDL. Quindi la composizione degli acidi grassi delle LDL favorisce il processo di ossidazione delle stesse. La composizione degli acidi grassi delle LDL è influenzata dagli acidi grassi presenti nella dieta e di conseguenza la quantità ed il tipo di grassi assunti con la dieta influiscono anche sulla sensibilità delle LDL ai danni ossidativi. Le diete ricche di MUFA rendono le LDL più resistenti alle modificazioni ossidative, se paragonate alle diete ricche di PUFA, in quanto le particelle LDL si arricchiscono di acido oleico, invece, che di acido linoleico.
Inoltre, la composizione degli acidi grassi delle membrane cellulari dipende dalla dieta e le diete ricche di MUFA garantiscono anche un maggior contenuto di MUFA delle membrane cellulari e, quindi, una maggior resistenza delle cellule ai danni ossidativi.
Infine, un aumento dei MUFA alimentari non solo riduce la sensibilità delle LDL all'ossidazione, ma diminuisce anche le caratteristiche aterogene delle LDL una volta ossidate.
Fino a parecchi anni fa, l'attenzione per i benefici della dieta mediterranea era concentrata sugli effetti favorevoli che questa esercitava sull'iperlipidemia ed altri noti fattori di rischio cardiovascolari. Ora risulta sempre più evidente che l'elevata assunzione di MUFA, tipica della dieta mediterranea e derivante dal consumo di olio d'oliva, combina i vantaggi di abbassare i livelli di colesterolo e di diminuire la sensibilità sia delle LDL sia delle cellule all'ossidazione, riducendo anche le proprietà aterogene della particella LDL.

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